立川 拓真

■研究成果の概要 タンパク質成熟に関わるメチオニンアミノペプチダーゼ（MetAP）はほぼ全ての生物において関与しており，生物種選択的なMetAP阻害剤により抗菌薬の創生を目指す必要がある。本研究ではバクテリアに特有なペプチドデホルミラーゼ（PDF）により活性化されMetAP阻害剤となるような作用機序を目指すため，既存の基質ミミック型の阻害剤候補のホルミル化誘導体のPDFによる活性化の可能性，PDFに認識されるMetAP阻害ユニット含む化合物の合成を行った。酵素アッセイの結果，PDFにより認識可能でMetAPを阻害可能なペプチド結合ミミックとして，オキサジアゾール環を持つ化合物が有望であることが示された。 ■研究成果の学術的意義や社会的意義 創薬には副作用の低減のために選択性の向上が求められるが，選択性の高さは狭い適用範囲の医薬品となるトレードオフの問題がある。本研究ではタンパク質合成酵素阻害剤をバクテリア選択的な阻害剤として設計するのではなく，候補となる阻害剤をバクテリア特有の酵素で活性化させる作用機序による選択性の発現を目指して阻害剤の分子設計を行った。異なる２種の酵素に認識される構造要件を探索することは困難ではあるが，病態に関連する酵素を複数狙った相乗効果をもつ薬剤の分子設計にも適用できるものと期待できる。